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O conceito do jogo começou em 2009, mas começou a ser produzido no ano seguinte sobre a supervisão de Hiroyuki Kobayashi, que já tinha produzido Resident Evil 4. A equipe de produção acabou por crescer e tornou-se na maior de sempre a trabalhar num jogo da série Resident Evil. Resident Evil 6 foi apresentado durante uma campanha de divulgação viral na página NoHopeLeft.com.